私たちの脳は、滑らかな機能のためのニューロン、シグナル、保護障壁の薄いマインドネットワークに依存しています。この困難な設定は、私たちが行うそれぞれの思考、記憶、動きの中心にあります。しかし、年齢または特定の条件下では、このシステムが壊れる可能性があります。
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（低音）などの神経変性疾患は、ニューロンをゆっくり損傷し、時間の経過とともに、これらの条件は重度の記憶の喪失、混乱、独立性の喪失につながります。数十年にわたる研究にもかかわらず、これらの病気を動かす正確なメカニズムはとらえどころのないままでした。
脳疾患の伝統的な神経指向の見解から切断された、最近発表された2つの研究 達成の科学 そして 自然神経科学このパズルの説得力のある新しい部分を提供します。チームの研究は驚くべき機会を示しています。問題がニューロンの死のずっと前に始まるとしたらどうなるでしょうか？
研究では、hematehematephalic Barrier（BBB）の損傷が実際に神経変性疾患に陥る最初のドミノであることが示されています。
保護の最初の行
BBBは最も重要な脳保護の1つです。それは、脳内の血管を平準化する密着した内皮細胞で構成されています。彼らの仕事はあきらめることにあります：毒素、病原体、有害な免疫細胞を避け、重要な栄養素を入れてください。
「内皮皮細胞は、私たちが食べるもの、私たちが運ぶ感染症、さらには私たちが服用している薬にさらされた最初の細胞です」 – 主著者のアショク・チマラ 達成の科学 研究は言った。 「これらの細胞が炎症を起こしたり損傷したりすると、障壁が漏れます。これが起こると、有害物質は脳に滑り込んで炎症を引き起こす可能性があります。」
この炎症は、ニューロンの死につながり、記憶喪失と認知特性の減少を引き起こす可能性があります – アルツハイマー病や前頭目の認知症（FTD）などの疾患の兆候。
有用で有害
TDP-43タンパク質はRNAを調節し、スプラッシングと呼ばれるプロセスで細胞内の遺伝子の正しい発現を保証します。健康な状態では、細胞の中心にあります。しかし、神経変性疾患のある人では、これは詐欺です。
「細胞質に蓄積すると、あるケージから別のケージに広がる可能性のある毒性単位を形成し始めます」とケマラは言いました。これらのユニットは主にニューロンで研究されていましたが、研究者はBBBを構成する内皮細胞にも影響するかどうか疑問に思いました。
王立大学のジャミン・スリダランのロンドン神経科医は次のように述べています。「TDP-43は、脳だけでなく、ほぼすべてのボディセルに見られます。皮膚、肝臓、腎臓、さらには生殖器官でさえ発見されました。したがって、内皮細胞での彼の存在は驚くことではありません。
バリアを交差させます
探索するために、チームは遺伝子組み換えマウスを使用しました。 tardbp TDP-43をコードする遺伝子。 「内皮細胞のTDP-43の1つの点変異でさえ、マウスのBBB漏れ、脳の炎症、行動の変化を引き起こすのに十分でした」とケマラは言いました。彼らが耐えながら、これらのマウスは、血流から脳への分子の漏れの増加を示し、障壁が妥協したことを示しています。
研究者は、Claudin-5やVe-カドヘリンなどのBBBを一緒に保持している重要なタンパク質が失われ、血流からの分子が脳組織に流れることができることを発見しました。これらのマウスも記憶の問題を示しました。また、チームは蛍光色素を導入し、脳への浸透を追跡し、BBBタンパク質の構造と組成の変化を分析して結果を確認しました。
「この突然変異は、出生前であっても早期発達の結果として存在します」とスリダランは言いました。 「これらのマウスは明らかな脳疾患を発症しませんが、血管異常があります。これは、血管の機能障害が神経変性の初期因子としての機能不全であることを示しています。」
人間のつながり
チームはまた、20〜98歳の92人のドナーからの死後の人間の脳サンプルからの脳細胞の130,000以上の個々の核を分析しました。彼らは、シングルクロースのレベルでRNAおよび核タンパク質を紹介し、さまざまな脳細胞の分子変化を調査しました。 「内皮細胞の核におけるTDP-43のレベルを特別に調べました。患者では、核TDP-43は健康なコントロールと比較して大幅に減少しました」とケマラは言いました。
結果は、マウスモデルの結果を反映しています。 TDP-43の損失により、β-セチーニンの減衰が発生し、シグナルの炎症性伝達が増加しました。チームはまた、TDP-43が低く、炎症が高かった損傷した毛細血管細胞の特定のグループを特定しました。これは、メンテナンスモードから損傷モードに移行することを示唆しています。
それにもかかわらず、人間のデータに警告が付属していました。 「死後の研究は、生地の品質と時間の変動によって制限されています」とシダランは言いました。 「しかし、マウスモデルを制御している人の組み合わせは、ケースをはるかに強くします。」
「この内皮表現型が神経変性疾患または脳損傷に対するより一般的な反応に固有のものであるかどうかを確認することが重要です。多発性硬化症や外傷性脳損傷などの非ジェネラル症状の研究は、これを明確にするのに役立ちます」と彼は付け加えました。
早期発見の可能性
結果は、早期診断と予防のためのウィンドウを開きます。 「私たちが長い間ニューロン特異的であると考えてきたこの病気は、実際に血管ネットワークで始まることができると考えるのは喜ばしいことです」とスリダランは言いました。
現在、チームは潜在的な血液ベースのバイオマーカー、特にTDP-43によって調節され、内皮細胞にさらされると血流中に分泌される可能性があるタンパク質に取り組んでいます。
「候補の1つはHDGLF2です。TDP-43機能が失われたときに変化するタンパク質です。血液でこれを見つけることができれば、リスクグループの人が症状の出現前に持っている年数を判断できます。
研究者はまた、エキソソーム – 損傷した血管からさまざまなタンパク質シグネチャを運ぶことができる細胞によって小さな粒子が放出される可能性があるかどうかを研究しています。これは、症状の出現のずっと前に、サイレント段階で神経変性疾患の診断のための非侵襲的検査につながる可能性がありますが、介入は依然として効果的です。
Manjeera Gowravaramは、RNA生化学の分野で博士号を取得しており、独立した作家として働いています。
公開 – 2025年5月25日05:00 IST
